Nature (Великобритания): почему успехи на испытаниях оксфордской вакцины озадачивают ученых

Автор обращается к тому участнику гонки вакцин, которого в последние недели совсем было объявили аутсайдером — к вакцине от тандема из Оксфордского университета и фарма-гиганта AstraZeneka. В отличие от тандема «Пфайзер-Бионтек», пошедшего по пути использования РНК, команда Оксфорда и AstraZeneka работает на основе аденовируса. И ее результаты еще могут превзойти конкурентов, считает автор. По крайней мере, оксфордцев не обвинишь в брезгливом снобизме. «Их вакцину делают из вызывающего простуду аденовируса, который выделяют из кала шимпанзе и особым образом модифицируют», — сообщает издание.

Долгожданная вакцина от covid-19 дает обнадеживающие, но несколько озадачивающие результаты. Вакцина, разработанная Оксфордским университетом и фармацевтическим гигантом AstraZeneca, по предварительным результатам третьего этапа испытаний, в среднем оказалась эффективной на 70%. Об этом создатели вакцины объявили в своем пресс-релизе от 23 ноября.

Однако в ходе проверки была выявлена поразительная разница в степени эффективности препарата. Она зависит от количества вакцины, полученной пациентом. Курс из двух полных доз вакцины, прививаемой пациенту с месячным перерывом, оказался эффективным всего на 62%. Но что удивительно, те участники, которые получали во время первой прививки меньшую дозу вакцины, а со второй прививкой полную дозу, оказались на 90% лучше защищены от covid по сравнению с теми, кто получил плацебо.

На прошлой неделе «Пфайзер» и «Бионтек» сообщили, что их вакцина на базе РНК продемонстрировала 90-процентную эффективность по основному конечному показателю. Предварительный анализ вакцины фирмы «Модерна» показал, что у нее примерно такая же эффективность.

Ученые предупреждают о недопустимости сравнения вакцины на основании неполных данных. Разница в последних результатах означает, что есть существенная неопределенность в вопросе о том, насколько надежно оксфордская вакцина защищает от covid-19. Нужны дополнительные данные испытаний на эффективность, говорят исследователи. «Мы немного торопимся и рискуем начать сравнивать яблоки и апельсины, — говорит иммунолог из Имперского колледжа Лондона Дэниел Альтманн (Daniel Altmann). — Нужно пройти долгий, очень долгий путь, прежде чем накопится достаточное количество проверенных данных, которые будут опубликованы в полном объеме».

Вирусный вектор

Вакцину Оксфордcкого университета и AstraZeneca делают из вызывающего простуду аденовируса, который выделяют из кала шимпанзе и модифицируют таким образом, чтобы он больше не реплицировался в клетках. Попадая в организм с инъекцией, вакцина дает команду человеческим клеткам на производство шиповидного белка SARS-CoV-2, который является главной мишенью иммунной системы в борьбе с коронавирусом. Сейчас уже начался третий этап испытаний этой вакцины на эффективность, и она обогнала остальных ведущих кандидатов, включая вакцину компаний «Пфайзер» и «Модерна». Испытания проводятся в разных странах, в том числе в США, Южной Африке, Японии и России. Тот анализ, о котором сообщили 23 ноября, основан на 131 случае заболевания covid-19. Всего же в испытаниях приняли участие 11 000 человек из Британии и Бразилии. Длились они до 4 ноября.

В целом разработчики пришли к выводу, что эффективность вакцины из двух доз составляет 70%, если измерять ее через две недели после получения второй дозы. Но эта цифра является усредненным показателем от 62% и 90%. Именно таковы цифры эффективности по двум разным дозам в схеме вакцинации. «90% это очень хорошо, а вот 62% по второй схеме совсем не впечатляют», — написал в Твиттере вирусолог Флориан Краммер (Florian Krammer), работающий в Медицинской школе Икана в Нью-Йорке.

Главный приоритет для исследователей — понять, почему вакцина дает лучший результат, когда первая доза меньше. Возможно, ответ кроется в данных. Не исключено, что испытания длились недостаточно долго, чтобы судить о различиях между двумя схемами вакцинации. Разница может исчезнуть, когда будет выявлено больше случаев заболевания covid-19, говорит вирусолог Люк Ванденберге (Luc Vandenberghe), работающий в Массачусетском офтальмологическом и ЛОР-центре, а также на медицинском факультете Гарвардского университета в Бостоне. Более эффективные результаты по схеме «полдозы, полная доза» были получены от 2 741 участника испытаний, а в менее эффективной схеме вакцинации участвовало 8 895 добровольцев. В пресс-релизе не указано, у какой группы были выявлены заражения.

Статистик и эпидемиолог Стивен Эванс (Stephen Evans) из Лондонской школы гигиены и тропических болезней, основываясь на полученных данных, дает оценку, что у схемы «полдозы, полная доза» эффективность может составлять всего 66%.

Теории о дозировке

Но если различия действительно имеют место, ученые очень хотят понять, почему так происходит. «Я не думаю, что это аномалия, — говорит разрабатывающая вакцину иммунолог Кэйти Юэр (Katie Ewer) из Института Дженнера при Оксфордском университете. — Я очень хочу попасть в лабораторию и подумать, как нам решить этот вопрос». У нее есть две основные теории о том, почему меньшая первая доза лучше защищает от covid. Возможно, меньшая доза вакцины лучше стимулирует иммунные клетки (Т-клетки), которые содействуют выработке антител, говорит Юэр.

Другое возможное объяснение заключается в реакции иммунной системы на вирус шимпанзе. Вакцина провоцирует иммунный ответ не только на шиповидный белок SARS-CoV-2, но и на компоненты вирусного вектора. Возможно, полная первая доза ослабила этот ответ, говорит Юэр. Она планирует изучить реакцию антител на вирус шимпанзе, надеясь, что это поможет разрешить проблему.

«Это убедительное объяснение», — говорит вирусолог Джеймс Уилсон (James Wilson) из Пенсильванского университета в Филадельфии, который в 1990-е годы первым начал использовать аденовирусы для изготовления вакцин. «Возможно, дав сначала полдозы, AstraZeneca попала точно в цель», — добавляет он.

Вирусный иммунолог Хильдегунд Эртл (Hildegund Ertl), работающая в Вистаровском институте в Филадельфии, говорит, что результаты вполне логичны в свете ее работы по аденовирусным вакцинам. Она тоже обнаружила, что небольшая первая доза обеспечивает лучшую защиту, чем более высокая начальная доза вакцины, прививаемой дважды. По ее мнению, это объясняется следующим. Небольшая первая доза быстрее приводит к появлению иммунных клеток «памяти», которые возникают после второй, усиливающей дозы. Если увеличить временной промежуток между двумя дозами, эффект может быть таким же.

Между тем, AstraZeneka надеется собрать больше данных по схеме дозирования. Эта компания на сегодня привила примерно 10 000 американских участников испытаний на эффективность, а потом сделала перерыв на месяц с лишним для исследования неврологического заболевания одного из добровольцев.

Компания планирует спросить регуляторов, можно ли ей видоизменить испытания, применив более действенную схему дозирования. Об этом на пресс-конференции рассказал вице-президент компании по биофармацевтическим исследованиям Мене Пангалос (Mene Pangalos).

«Было бы безумием использовать больше вакцины, чем нужно, добиваясь при этом меньшей эффективности, — говорит Юэр. — Я думаю, мы постепенно придем к схеме «малая доза, а потом стандартная доза».

Проблески оптимизма

Пока Оксфорд и AstraZeneca разбираются с результатами испытаний и собирают дополнительные данные, появляются основания для оптимизма по другим направлениям действия вакцины, говорят ученые. Пока из числа привитых участников испытаний никто не попал в больницу и не заболел в тяжелой форме covid. Это говорит о том, что вакцина хорошо защищает от таких инфекций.

Есть также намеки на то, что вакцина предотвращает передачу вируса от человека к человеку, даже если у них нет симптомов. В ходе испытаний в Британии некоторые участники регулярно брали у себя мазки, проверяясь на SARS-CoV-2, даже если у них не было симптомов. Разница в степени распространения инфекции между теми, кто получал плацебо, и счастливчиками, получившими оксфордскую вакцину, говорит о том, что вакцина препятствует передаче, отмечает Юэр. («Пфайзер» и «Модерна» в ходе своих испытаний брали мазки только у тех, у кого появлялись симптомы.)

Хотя вопросы по поводу эффективности вакцины Оксфорда-AstraZeneca остаются, ее могут использовать намного шире, чем другие прививки от covid. Эта вакцина сохраняет свою стабильность в обычном холодильнике, в отличие от вакцины «Пфайзер» и «Бионтек», которые перед вакцинацией необходимо хранить при температуре минус 70 градусов Цельсия.

Кроме того, эта вакцина может появиться в продаже быстрее, чем другие средства. По оценке компании AstraZeneca, к концу 2020 года у нее во всем мире будет готово к применению 200 миллионов доз. А когда будет налажено масштабное производство, она сможет изготавливать от 100 до 200 миллионов доз в месяц, о чем рассказала вице-президент компании по производственной деятельности и информационным технологиям Пам Ченг (Pam Cheng).

«Сражение между всеми этими вакцинами будет вестись в сфере логистики, — говорит Ванденберге. — Мы сможем использовать каждую дозу, которая поступит в продажу».