Экспериментальный препарат помог подавить мутировавший ген бокового амиотрофического склероза

Используя экспериментальный препарат, исследователи смогли подавить мутировавший ген бокового амиотрофического склероза (БАС). Исследования на мышах показали, что эта терапия может оказаться перспективной для лечения редких, агрессивных форм ALS, вызванных мутациями в гене слитой саркомы (FUS). Исследование опубликовано в журнале Nature Medicine. "Это исследование показывает, как перспективные методы лечения, направленные на гены, могут быстро перейти от доклинической разработки к клиническим испытаниям", - сказала Амели Губитц, доктор философии, директор программы NINDS. "Существует отчаянная потребность в инновационных подходах к лечению ALS" ALS, также известная как болезнь Лу Герига, является смертельным неврологическим заболеванием, которое вызывает дегенерацию двигательных нейронов в головном и спинном мозге. Люди с ALS быстро теряют мышечную силу и в конечном итоге способность двигаться, глотать и дышать. Большинство случаев АЛС спорадические, но не менее 10% случаев заболевания являются семейными или обусловлены мутациями в различных генах. Мутации в гене FUS вызывают тяжелые формы ALS, называемые FUS-ALS, включая редкий тип, который начинается в подростковом или молодом зрелом возрасте. В ходе исследования Нил Шнейдер, доктор медицинских наук, доктор философии, доцент кафедры расстройств двигательных нейронов и директор Центра ALS имени Элеоноры и Лу Герига при Колумбийском университете в Нью-Йорке, и его команда отсрочили начало дегенерации двигательных нейронов у мышей с помощью антисмыслового олигонуклеотидного препарата, разработанного для подавления FUS путем блокирования производства клетками определенных белков. Получив обнадеживающие результаты, они ввели препарат пациенту с ALS. По сравнению с нормальными мышами, у мышей с мутировавшим геном FUS в головном и спинном мозге были более высокие уровни нерастворимого FUS и других белков, связанных с ALS. У мышей с более высокими дозами мутантного FUS в двигательных нейронах наблюдалась быстрая нейродегенерация, начавшаяся в раннем возрасте, как и у пациентов с FUS-ALS. "Это исследование позволило создать модель мыши, которая в значительной степени соответствует заболеванию", - сказал доктор Шнейдер. "У мышей мы обнаружили, что токсичность FUS обусловлена усилением функции и зависит от дозы, что позволяет предположить, что мы можем лечить FUS-ALS путем заглушения гена FUS" В 2019 году д-р Шнейдер встретила человека с ALS в поисках терапии, которая могла бы помочь ее болезни. Вдохновленный ее историей, доктор Шнейдер объединился с фармацевтической компанией для разработки персонализированной терапии, направленной на мутацию FUS. У мышей введение одной дозы препарата в желудочки мозга - заполненные жидкостью пространства, окружающие мозг, - отсрочило начало воспаления и дегенерации двигательных нейронов на шесть месяцев. Препарат также снизил уровень FUS на 50%-80% в головном и спинном мозге. После введения препарата нерастворимые формы других белков, ассоциированных с ALS, также были очищены. В соответствии с протоколом сострадательного использования, рассмотренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США, доктор Шнейдер назначил препарат пациенту, для которого он был разработан. Пациентка получала повторяющиеся инфузии препарата в спинномозговой канал в течение 10 месяцев. Во время лечения темпы ухудшения двигательных функций пациентки замедлились. Пациентка хорошо переносила лечение, и у нее не было никаких медицинских побочных эффектов. "Это исследование является примером точной медицины, которая работает от стенда к стенду", - сказал д-р Шнейдер. "Мы начали с мышиной модели, чтобы обосновать необходимость препарата, провели исследования эффективности на мыши, перенесли препарат на человека и собрали ценные данные, которые в конечном итоге были использованы для поддержки более крупного клинического испытания фазы 3" Лечение началось более чем через шесть месяцев после начала клинических проявлений, к тому времени болезнь уже значительно прогрессировала. Как обычно бывает при ювенильном FUS-ALS, болезнь быстро прогрессировала, и пациент умер от осложнений заболевания. Изучив ткани головного и спинного мозга пациента, исследователи обнаружили, что препарат заглушает FUS во всей нервной системе и обращает вспять токсичность FUS и других связанных с болезнью белков. По сравнению с тканями нелеченых пациентов с FUS-ALS и здоровых контрольных групп, агрегаты белка FUS - патологическая отличительная черта этой формы ALS - были редкими, что позволяет предположить, что они могли быть очищены препаратом. Образцы тканей были предоставлены Нью-Йоркским банком мозга Колумбийского университета. Было показано, что белок, образующийся из гена FUS, играет важную роль в различных клеточных процессах. Предыдущие исследования на мышах показали, что мутации FUS приводят к производству аномального белка, который образует сгустки, или агрегаты, что приводит к повреждению двигательных нейронов. Нацеливаясь на дефектный ген таким образом, чтобы подавить токсичную активность FUS, препараты для глушения генов, такие как антисмысловой олигонуклеотидный препарат, потенциально могут уменьшить или предотвратить прогрессирование заболевания. Полученные результаты были использованы для поддержки клинического испытания препарата на пациентах с FUS-ALS.