Биоинформатика поможет разработать новые подходы в эндокринологии

В ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России создана первая в стране лаборатория биоинформатики с единой информационно-аналитической платформой поддержки принятия врачебных решений в лечении эндокринопатий. Директор ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, член-корреспондент РАН Наталья Мокрышева в интервью «ВМ» рассказала, как медицина сегодня сочетает компьютерные, математические и статистические методы для решения биологических задач.

— Наталья Георгиевна, зачем нужна эндокринология и, в частности, биоинформатика?

— Биоинформатика — это наука, использующая компьютерные, математические и статистические методы для решения биологических задач. При этом информационные процессы в биологии исследуются прежде всего для определения последовательности ДНК (геном), РНК (транскриптом ― экспрессия генов) и белков (протеом). Анализ генома человека позволяет приблизиться к пониманию не только общих биологических и молекулярных процессов в организме, но и понять индивидуальные различия между каждым человеком на уровне ДНК. Это поможет подбирать эффективные лекарства и стратегии лечения для конкретного человека, диету и образ жизни, план динамического наблюдения.

Биоинформатический анализ необходим для верификации и установки корреляций и связи между полученными генетическими и транскриптомными данными и биологическим эффектом. Эти сведения дополняют клинический опыт врача и помогают в постановке точного диагноза, разработке мер для предупреждения развития болезни и ее опасных осложнений.

В Национальном центре эндокринологии создана первая такая лаборатория, располагающая единой информационно-аналитической платформой поддержки принятия врачебных решений в лечении эндокринопатий. Она создана в структуре Научного центра мирового уровня «Национальный центр персонализированной медицины эндокринных заболеваний» и работать будет в тесной связке со всеми подразделениями, всех структур ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.

Стоит напомнить, что в августе прошлого года на заседании Совета по государственной поддержке создания и развития научных центров мирового уровня, который состоялся под руководством заместителя председателя правительства РФ Татьяны Голиковой, ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» определен как ответственный за «Персонализированную медицину, высокотехнологичное здравоохранение и технологию здоровьесбережения» в стране.

Как известно, такой НЦМУ мы сделали ранее, на уже имеющейся базе — в виде функционирующего в последние годы Центра персонализированной медицины, который объединил фундаментальные направления современной биологии и медицины в эндокринологии.

И это вполне оправданно, так как именно в НМИЦ эндокринологии накоплен уникальный клинический и научный опыт. Нам в ближайшее время уже будет 100 лет. В центре работают как представители «старой школы», маститые ученые, так и молодые, очень талантливые исследователи. Многие являются лауреатами международных премий, победителями грантов. Центр оснащен передовым оборудованием, на котором ведутся исчерпывающе необходимые исследования по обеспечению терапии всех существующих заболеваний эндокринной системы — от редчайших, орфанных патологий до таких социально значимых, как сахарный диабет и заболевания щитовидной и околощитовидной желез.

Теперь, когда мы проектировали НЦМУ эндокринологического профиля и когда участвовали в объявленном государством конкурсном отборе, заложили мощный лабораторный комплекс. Он позволит обновить и запустить новый виток развития имеющихся и вновь создаваемых лабораторий клеточных технологий, метаболомных и протеомных исследований, молекулярной онкоэндокринопатии, радиотераностики, а также фармакокинетики, редактирования генома и биоинформатики.

В настоящее время составляются подробные планы работы всех лабораторий, определяются зоны ответственности и функциональные обязанности каждого сотрудника.

— Что из себя представляет профильная лаборатория?

— Что касается непосредственно лаборатории биоинформатики, то она стала первой ласточкой именно на этапе трансформации существующего Центра персонализированной медицины в структуру НЦМУ. В этой лаборатории будут работать эндокринологи и биоинформатики. Их задача — прогнозировать течение хронических и редких заболеваний, а также возможное развитие осложнений и нежелательных исходов. Специалисты займутся анализом генов отдельных клеточных популяций в норме и при патологиях. Ключевым звеном в объединении данных станет многоуровневый цифровой контур, который мы уже создаем последние годы. На основе имеющихся баз данных и регистров эндокринных заболеваний будут разрабатываться новые терапевтические подходы в эндокринологии, технологии для персонализированной диагностики эндокринных и онкоэндокринных заболеваний, способы генетической диагностики во время операций, а также осуществляться подбор таргетных (персоно-ориентированных) методов лечения.

— Кто вошел в штат лаборатории?

— Мы привлекли к работе в лабораторию ведущих биоинформатиков мира, проработали организационно-структурные вопросы и создали научно-исследовательские группы.

Лабораторию биоинформатики возглавил Олег Гусев — действующий профессор медицинского факультета Университета Juntendo (Япония), сотрудник Научно-исследовательского института RIKEN (Япония) и одновременно ведущий научный сотрудник Научно-клинического центра прецизионной и регенеративной медицины Казанского федерального университета. Это ведущий специалист в мире по высокопроизводительному анализу регуляторных элементов генома и развитию диагностических подходов, связанных с некодирующими участками в геноме, в том числе в области наследственных заболеваний. Одно из направлений исследований и разработок О. А. Гусева — новые методы быстрой генетической диагностики «у постели пациента». Параллельно он продолжит руководить рядом российско-японских проектов, связанных с развитием баз данных генетических ресурсов организмов с уникальными особенностями и использованием биомиметических подходов для разработки новых биотехнологических методов.

В числе научных консультантов Лаборатории биоинформатики — профессор Medical University of Vienna, Vienna (Австрия) Игорь Адамейко и специалист-биоинформатик, профессор Harvard Medical School (США) Петр Харченко. Деятельность последнего как руководителя лаборатории Harvard Medical School сфокусирована на исследованиях гетерогенности клеток опухоли при различных подтипах рака и взаимодействии опухолевых клеток и их окружения.

Что касается Игоря Адамейко, то он будет курировать методологическую часть подготовки биоматериала для анализа на уровне отдельных клеток, а также создание генетических конструкций и проведение подтверждающих экспериментов по анализу активности кандидатных на роль биомаркеров РНК в различных клеточных популяциях. Он также будет заниматься вычислительной частью лабораторных работ, функционированием цифрового контура, а также организацией взаимодействия с ведущими мировыми консорциумами по анализу транскриптомики отдельных клеток.

Кстати, накануне открытия лаборатории биоинформатики профессор Петр Харченко начал читать специальный курс Next Generation Medicine, посвященный изучению заболеваний в сложных тканях методами одноклеточной транскриптомики. Замечательно прошла первая открытая онлайн-лекция на специально созданной для этого коммуникационной площадке. На ряде онкологических заболеваний были презентованы вычислительные и статистические методы, используемые для сравнительного анализа и интерпретации коллекций scRNA-seq данных, полученных из патологически измененных тканей.

— А чем занимались лабораторные подразделения в Институте персонализированной медицины для лечения эндокринных патологий до создания НЦМУ?

— Институт персонализированной медицины в последние годы был сосредоточен на трансляции в клиническую практику современных методов регенеративной медицины, геномного редактирования и генной терапии. Создан большой научно-исследовательский задел в области терапии моногенных форм сахарного диабета с использованием технологии репрограммирования клеток и редактирования генома. Задача — определить мишени для лекарственной терапии и обеспечить пациентов персональным продуктом в виде инсулин-продуцирующих клеток с исправленным геномом.

Использование пациент-специфичных репрограммированных клеток принципиальным образом меняет подходы к изучению молекулярных механизмов патологий. Наши сотрудники владеют компетенциями изучения молекулярных механизмов различных орфанных, онкоэндокринных заболеваний. Накоплен большой багаж по внедрению клеточных технологий при множественных эндокринных неоплазиях, канцерогенез околощитовидных желез.

— Какие исследования эндокринной системы доступны сейчас?

— Эндокринная система человека обеспечивает гормональную регуляцию деятельности организма. Они участвуют в регуляции всех жизненно важных для организма человека процессов — влияют на рост, развитие, репродуктивную функцию, обмен веществ и многое другое.

Сложно найти орган или функцию организма, на которую не оказывали бы влияния гормоны. При этом определить нарушение эндокринной системы непросто. Например, сахарный диабет долгие годы может протекать бессимптомно, поражая сосуды сердца, глаз, почек, ног. Представьте себе — человек чувствует легкое недомогание, в то время как страдает вся сосудистая система организма. А потом человек приходит к нам, и долгие годы мы лечим его осложнения. Как лечим? Не даем им прогрессировать дальше. Регресс осложнений невозможен. Мы можем только остановить разрушения. Именно поэтому мы должны делать акцент на профилактике эндокринопатий, и сейчас мы внедряем программу «эндонастороженности». Эту задачу мы можем выполнить только при совместной работе с терапевтами и врачами общей практики.

Лабораторный комплекс «НМИЦ эндокринологии» позволяет проводить все исследования — лабораторную, инструментальную (это УЗИ, МРТ, КТ), лучевую диагностику. Все это делается, как мы говорим, под одной крышей и за короткое время. Как врачи профильного учреждения, наши специалисты обладают не только профессионализмом, опытом, квалификацией, они владеют навыками предотвращения, профилактики. Это очень важно. Причем это даже не опыт, я хочу это подчеркнуть. Врач первичного звена, работающий в поликлинике, может иметь большой опыт, но без акцента на метаболические и гормональные нарушения. С первого взгляда опытный врач-эндокринолог может определить не только классические запущенные формы гипотиреоза или остеопороза, но заподозрить другие, малозаметные проявления серьезных патологий. Грустно, когда пациенты приходят слишком поздно. Вот, случай — приехала мама с сыном из региона. Мальчику 15 лет, рост — 155 см. Зоны роста почти закрыты. Что мы можем сделать? Против природы не пойдешь. Если бы она приехала несколько лет назад, то шансов подрасти у сына было бы больше.

— Какие технологии помогают выявить эндокринные заболевания?

— Если резюмировать ответ на вопрос о технологиях применительно к персонализированной, предупредительной медицине, то назову несколько важнейших из них, которыми мы уже владеем и постоянно совершенствуемся, а именно:

— технологии генетического репрограммирования и редактирования генома, с помощью которых, во-первых, создаются in vitro персонализированные изогенные клеточные модели различных наследственных и генетически обусловленных эндокринопатий; во-вторых, разрабатываются протоколы получения персонализированных биомедицинских клеточных продуктов для терапии наследственных эндокринопатий, в частности, моногенных и аутоиммунных форм сахарного диабета, гипопаратиреоза;

— клеточные технологии, с помощью них мы создаем клеточные модели и уже на них получаем данные о молекулярно-генетических механизмах канцерогенеза желез, определяем потенциальные мишени терапевтического воздействия для ускорения своевременной постановки диагноза от шести месяцев до года и назначения дефинитивной и таргетной терапии при диссеминированных формах;

— технологии молекулярной радиобиологии позволяют разработать изогенные клеточные модели для создания принципиально новых методов лечения, например, остеопороза при синдромах множественных эндокринных опухолей и снижения инвалидизации больных, а также определять потенциальные мишени для терапевтического воздействия на костную и жировую ткани при первичном гиперпаратиреозе.

— Какие эндокринные заболевания встречаются чаще всего?

— Самые распространенные заболевания эндокринной системы — сахарный диабет и патология щитовидной железы. Сахарный диабет — это группа заболеваний (всего более 20), что очень важно подчеркнуть. Есть диабет 1-го и 2-го типов, а есть редкие типы, более 10, их непросто выявить и своевременно назначить подходящую терапию. Но это наш профиль, мы здесь проблем не видим. Еще есть гестационный диабет — диабет беременных. Он развивается примерно у каждой десятой женщины и в большинстве случаев проходит после родов. При этом развитие гестационного диабета в два раза повышает риск развития диабета 2-го типа у женщины в будущем.

Во всем мире сейчас пандемия не только ковида, но и неинфекционных заболеваний. Среди них — сахарный диабет второго типа. К 2030 году ВОЗ прогнозирует диабету седьмое место в «рейтинге» причин смерти человека.

Если пока четкие причины развития сахарного диабета первого типа, редких типов, еще не до конца определены, то диабет второго типа является заболеванием образа жизни. Если человек питается фастфудом или значительно переедает, нет в его жизни достаточной физической активности, склонен к тревожности и депрессии, при этом у него нет нарушений углеводного и жирового обмена, диабета второго типа, то он — редкий счастливчик.

Заболевания щитовидной железы также находятся в «топе», и они напрямую связаны с недостаточным получением йода с пищей.

— Как понять, есть ли у меня недостаток йода?

— Обычно отвечаем: если вы живете в Российской Федерации, то дефицит, вероятнее всего, есть. Наш центр продолжает проводить эпидемиологические исследования йодного дефицита, инициированные президентом «НМИЦ эндокринологии» академиком РАН Иваном Ивановичем Дедовым еще 20 лет назад. Мы видим, что йодный дефицит есть везде, менее выраженный на прибрежных территориях и более выраженный там, где нет водоемов.

Есть различные способы лечения болезни щитовидной железы — консервативный, хирургическое лечение, терапия радиоактивным йодом. Но есть один способ снизить риск развития заболеваний щитовидной железы — использовать в домашнем хозяйстве йодированную соль. Мы с коллегами — с академиком Мельниченко, членом-корреспондентом РАН Трошиной, со всем коллективом центра, Минздравом — боремся за принятие федерального закона о йодировании пищевой соли для решения проблемы массовой профилактики йододефицитных заболеваний. Нет сомнений, у нас получится, поскольку речь идет о здоровье нации, ее генофонде!

— Каковы особенности выявления эндокринных заболеваний у детей и взрослых?

— Эндокринные заболевания у детей чаще относятся к сложным наследственным, орфанным заболеваниям. Их предсказание — это симбиоз использования современных технологий ранней диагностики, лечения и профилактики. Только при комплексном подходе к здоровью ребенка и подростка можно добиться ремиссии и сколько-нибудь заметных результатов, а также радикально улучшить качество жизни таких больных, обеспечить их адаптацию в социуме.

Первое — очень внимательное наблюдение за здоровьем детей с момента рождения. Очень важны пренатальные (сразу после рождения) скрининги на тяжелые заболевания. Так, например, по нашей инициативе во всей стране уже внедрен скрининг на врожденный гипотиреоз, и это ежегодно сохраняет здоровье и интеллект большому количеству детей. Есть у нас планы на внедрение ещё целого ряда скринингов, и, надеюсь, нам удастся найти возможности и поддержку государства на их внедрение.

Как я уже сказала, болезни эндокринной системы носят длительный и при отсутствии лечения тяжелый характер. В этой связи для диагностики эндокринной патологии применяется комплексное регулярное обследование, включающее в себя изучение истории болезни пациента, анализы на содержание различных гормонов, ультразвуковое исследование желез и магнитно-резонансную томографию.

Помимо клинических данных, как правило, учитываются экологическая обстановка региона, в котором проживает пациент, его подверженность стрессам, сбалансированность питания. Одним из ключевых факторов является наследственность — степень отягощенности семейными хроническими заболеваниями.

Основываясь на всех полученных данных, лечащий врач принимает решение о дальнейшем консервативном или хирургическом лечении.

Распространенность эндокринопатий у детей в Российской Федерации составляет 5056 на 100 тысяч детского населения. Ежегодно более чем у 500 тысяч детей впервые диагностируются различные эндокринные заболевания.

Институт детской эндокринологии, который входит в «НМИЦ эндокринологии», — единственная в России детская эндокринологическая клиника международного уровня, в которой собраны самые лучшие мировые практики по диагностике и лечению детей с эндокринной патологией.

Одним из примеров трансляционной эндокринологии, то есть внедрения в клиническую практику новых высоких технологий, является применение флэш-мониторинга для оценки уровня сахара в крови пациента. Он очень облегчает жизнь пациента с сахарным диабетом, и детям, и взрослым позволяет добиться лучшей компенсации нарушений.

Недавно Институт детской эндокринологии завершил тестовые испытания системы флэш-мониторинга содержания глюкозы в крови у пациентов детского возраста с сахарным диабетом, которая позволяет подвергать анализу ряд клинико-метаболических параметров, в том числе уровень гликированного гемоглобина, среднюю гликемию, ее вариабельность, частоту и продолжительность эпизодов гипо- и гипергликемии. Эта клиническая апробация была инициирована «НМИЦ эндокринологии» в 2018 году.

— Расскажите подробнее.

— В рамках этой программы более 400 детей с сахарным диабетом первого типа были бесплатно обеспечены средством измерения глюкозы — Фристайл Либре (FreeStyle Libre). Всего же в Российской Федерации на сегодня имеют заболевание сахарным диабетом около 40 тысяч детей и подростков. 97 процентов — сахарный диабет первого типа, остальные три процента — два типа, а также иные редкие типы СД (всего около 20).

Применение таких инновационных систем существенно облегчает контроль заболевания, позволяет не только сократить число болезненных проколов в восемь раз, но и улучшить показатели глюкозы введением инсулина. А это, в свою очередь, способствует снижению риска развития острых и хронических осложнений диабета, крайне опасных, особенно в детском возрасте.

Сегодня на повестке дня находятся инициированные нами вопросы финансирования на федеральном уровне программы обеспечения детей системами флэш-мониторинга, а также совершенствования анализа имеющейся в этом вопросе статистики по каждому региону страны.

— Насколько важно, чтобы каждому ребенку подбирали флэш-мониторирование?

— Необходимо подбирать строго индивидуально — с учетом клинических особенностей заболевания. Большую часть сведений в настоящее время мы получаем из федерального регистра больных сахарным диабетом. Но для более взвешенного и точного контроля течения заболевания как индивидуально, так и в масштабе требуется дополнительный запрос сведений у региональных коллег. Поэтому обеспечение детей современными автоматизированными средствами контроля и сахароснижающей терапии заболевания остается крайне актуальной проблемой, которую мы решаем сообща с врачебным и родительским сообществом, профильными государственными структурами. С учетом последних технологических и клинических достижений есть основания полагать, что сообща мы добьемся положительных результатов.

Читайте также: Россияне увеличили потребление антибиотиков на 30 процентов в 2020 году